Nhà Minh đem quân sang xâm chiếm nước Đại Ngu, cha con Hồ Quý Ly thua chạy vào nam, bị quân Minh đuổi gấp, bèn viết thư cho Hoàng Hối Khanh, sai lấy một phần ba số dân Việt di cư khi trước mới đến khẩn hoang ở Thăng Hoa, gộp với quân lính địa phương làm quân "cần vương" giao cho Nguyễn Lỗ, lại phong cho người Chiêm là Chế Ma Nô Đà Nan[2] làm Thăng Hoa quận vương để vỗ về dân Chiêm tại đây. Tuy nhiên, ông đã giấu việc đó đi không cho mọi người biết.

Tháng 6 năm 1407 cha con Hồ Quý Ly bị quân Minh bắt. Chiêm Thành nhân đó mang quân đánh chiếm lại Thăng Hoa, dân mới di cư đến tan rã bỏ chạy, Hoàng Hối Khanh không chống nổi phải rút về Hoá châu.

Tình hình càng thêm rối ren. Đặng Tất về theo bằng đường thuỷ về trước, Nguyễn Lỗ đi đường bộ về sau. Lỗ vốn có hiềm khích từ trước với Đặng Tất, Trấn phủ sứ Thuận Hoá là Nguyễn Phong về phe với Lỗ ngăn không cho Đặng Tất vào thành. Tất đánh giết được Phong rồi sau đó cùng Lỗ giao chiến hơn 1 tháng, đánh bại Lỗ. Lỗ chạy sang Thăng Hoa đầu hàng Chiêm Thành và được trọng dụng. Hoàng Hối Khanh bèn giết hết gia đình Lỗ[3].

Theo Đại Việt Sử ký Toàn thư, trước đây Hoàng Hối Khanh đã cùng với dân Nghĩa châu (vùng đất mới lấn của Chiêm Thành) thề nguyền. Đặng Tất cũng về phe với ông, còn Nguyễn Lỗ không cùng phe và không dự thề. Với sự việc này, Việt sử Tiêu án lại chép khác một chút: "Lúc Hối Khanh trở về Hóa Châu, có lời thề với dân chúng, Lỗ biết Tất cùng Hối Khanh có ý đồ khác, lánh mặt không dự thề".

Chế Ma Nô Đà Nan cô thế bị quân Chiêm giết chết. Chiêm Thành thừa thế tiến lên đánh Hoá châu, trong khi đó quân Minh sau khi bắt cha con họ Hồ cũng tiến vào "bình định" Hoá châu. Phạm Thế Căng đón quân Minh ở Nghệ An xin hàng. Tướng Minh là Trương Phụ cử Đỗ Tử Trung đi dụ Hoàng Hối Khanh và Đặng Tất. Hối Khanh bỏ trốn. Bị kẹp giữa hai kẻ địch, Đặng Tất phải tạm hàng quân Minh để ngăn quân Chiêm bắc tiến, được Trương Phụ cho giữ chức Đại tri châu Hoá châu như cũ.

Tạm yên phía bắc, Đặng Tất dồn sức đẩy lui được quân Chiêm. Sau đó Đặng Tất sai người đi tìm Hoàng Hối Khanh về bàn mưu chống quân Minh.

Tháng 7 năm 1407, Hối Khanh về đến cửa Hội, gặp gió to đánh vỡ thuyền, bị thổ binh theo quân Minh bắt được. Không muốn lọt vào tay quân Minh, ông bèn tự sát. Trương Phụ đem thủ cấp của ông ra bêu ở chợ Đông Đô. Lúc đó ông 46 tuổi.

Ngày nay ở xã Trường Thủy huyện Hà Thủy tỉnh Quảng Bình, phía tây bắc cách lăng Nguyễn Hữu Cảnh khoảng 1 km là lăng mộ Hoàng Hối Khanh và khu vực này cũng đã được công nhận là khu di tích lịch sử.